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今天这一期的《自然》杂志发表一篇题为“check your chemistry”的文章，反映现在药物研究中使用的化学工具质量参次不齐。从纯度不够到结构错误，列举多个例子，包括前几年辉瑞bosutinib那个乌龙。最近的例子包括SCR7化学结构错误，锌离子、甲基吡咯酮等常见杂质对assay的干扰等。Scripps的Kim Janda说“if you don’t pay attention to the chemistry, the chemistry will bit you in the ass”。

药源解析

化学工具是药物研究不可缺少的工具，但是很多实验室没有条件自己合成工具化合物，所以只能依赖从商家购买。但现在的商家水平参差不齐，除了个别时候结构彻底弄错，样品纯度不够是常见现象。尤其是一些靠低价竞争的商家，质量难以保证，正如文章所说“cheap can be very expensive”。即使商家卖的化合物没问题，有些化合物不稳定储存时间长了也会降解或发生其它反应。

所以无论哪来的工具化合物都应该先确定结构正确、纯度足够。现在LCMS和NMR都可以以较大通量鉴定样品结构和纯度，成本也很低。对于手性化合物要用手性色谱柱、旋光、VCD、X-ray等技术鉴定绝对构型和手性纯度。制药公司在HTS后对大量苗头化合物都要进行纯度和结构鉴定，这是hit-to-lead的工作之一。但学校里这方面的资源稍差，有些生物学家可能也过分相信化学的可靠性。

化学生物学是使用化学工具研究生物体系，如果结构错误或杂质干扰目标蛋白的活性，那么显然结果不会可靠。著名的反应停就是一个消旋混合物，其中R构型有安定疗效、而S构型则有致畸副作用。当然杂质也有立功的时候，例如抗过敏药物色甘酸钠就是合成目标化合物中的一个杂质。纯化之后疗效消失了，后来回去分析那批有疗效的样品才发现里面含有少量色甘酸钠。

纯度和结构错误相对容易发现，也容易改正。化学工具更大的问题是化合物本身性质未知太多、或根本就不是合格的工具化合物。一个理想的工具化合物应该与目标蛋白高强度结合而与其它蛋白无相互作用，但实践中这很难做到。一是这样高选择性本身就很困难，比如现在的激酶工具化合物基本100%不合格。二是全面测量选择性十分昂贵，要100%准确得几万个蛋白一一排除，实际工作中只能选取代表性蛋白。当然工具化合物还要有足够稳定性、水溶解度等其它性质。如果作为in vivo 工具化合物那么还要PK较好，这通常需要大量优化工作。所以虽然纯度和结构也是问题，但还算不上主要问题。